В ході досліджень вчені побачили певну невідповідность між кількістю морфологічно наявних синапсів, та кількістю функціонально активних. Якщо постсинаптичний нейрон знаходився в стані спокою, пресинаптична активність в таких, функціонально не активних, синапсах не була в змозі викликати деполяризацію постсинаптичного нейрону, а отже ніякої передачі сигналу в цьому синапсі не відбувалося.

Ці синапси були названі тихими, мовчазними, німим або ж silent synapse.

Отже Тихий синапс (Silent synapse) – це такий синаптичний контакт між нейронами, пресинаптична активність в якому не викликає ніякої реакції постсинаптичного нейрону. (Не вдається зареєструвати деполяризацію або гіперполяризацію мембрани).

Коли говорять про тихі синапси, то як правило мають на увазі глутаматергічні синапси, вони є найбільш численними збудливими синапсами головного мозку.

Глутаматергічні синапси на своїй мембрані мають мінімум два класи рецепторів – AMPA та NMDA. Взаємодіючи з глутаматом, канали рецепторів відкриваються, і починають пропускати Na+ в клітину, викликаючи її деполяризацію. Проте, коли нейрон знаходиться в стані спокою – NMDA канал заблокований іоном Mg2+. Він є вольтаж-залежним, і магнієвий блок знімається лише після досягнення постсинаптичним нейроном деполяризації певного ступеню.

AMPA та NMDA рецептори. Постсинаптичний нейрон в стані потенціалу спокою.

Перед тим як йти далі, варто нагадати ще декілька термінів.

LTP (long-term potentiation) – така синаптична активність, яка підсилює синаптичний зв’язок

LTD (long-term depression) – явище зворотнє, яке послаблює синаптичний зв’язок.

Більш детально з тим що таке LTP та LTD, з роботою рецепторів ви можете познайомитися в моїй попередній публікації. Щоб винести для себе максимум з того про що буде йти мова далі – рекомендую вам прочитати і її, ну або ж просто переглянути ще раз -> Чи можна стару собаку навчити новим трюкам?

Глобально, розрізняють два види тихих синапсів – пресинаптично та постсинаптично тихі.

Пресинаптично тихі – синапси в яких в результаті пресинаптичної активності не відбувається виділення нейромедіатору.

Постсинаптично тихі – ті в яких нейромедіатор виділяється, але не реагує з рецепторами на постсинаптичній мембрані.

Вважають, що постсинаптично тихим синапс може бути внаслідок двох причин:

  1. В синаптичній щілині знаходиться дуже низька концентрація нейромедіатора, внаслідок чого він реагує лише з NMDA рецепторами, як з більш афінними, і не реагує з АМРА.
  2. На постсинаптичній мембрані відсутні AMPA рецептори.

Як ми бачимо, в обох випадках AMPA канали не функціонують, тому тихі синапси часто називають AMPA-тихими або AMPA-silent. Цей термін часто використовується як синонім терміна Silent synapse, тому далі я буду писати AMPA-silent синапси.

AMPA-silent synapse

І хоч теоретично можливе існування двох видів AMPA-silent синапсів, своє експериментальне підтвердження знайшли поки що лише синапси з відсутністю AMPA рецепторів. Докази на користь цієї моделі бути отримані під час імуноцитохімічних експериментів, що показали наявність лише NMDA рецепторів на деяких збудливих синаптичних з’єднаннях.

Синапси можуть переходити з тихого стану в функціональний – цей процес називається AMPA-unsilensing.

Для того щоб синапс “почав говорити”, потрібно щоб NMDA канал розблокувався і почав впускати в клітину Ca2+, який в свою чергу призведе до вбудовування AMPA рецепторів в постсинаптичну мембрану.

Це може відбутися лише при наявності координованої активності пре і постсинаптичного нейрону. Іншими словами, в момент надходження синаптичного сигналу, постсинаптичний нейрон повинен бути деполяризований до рівня, коли NMDA канали відкриваються. Така деполяризація може бути здійснена за рахунок “вхідних” сигналів через інші, функціонально активні, синапси цього нейрону. Механізми пробудження тихих синапсів майже такі ж як і механізми виникнення LTP (long-term potentiation), але реалізуються шляхом взаємоії Ca2+ з іншими ферментними системами.

Можливий і зворотній процес – втрата функціональної активності, або AMPA-silencing. Якщо відкинути деталі, то затихання відбувається в синапсах, які тривалий час підлягають дії LTD (long-term depression), і як наслідок відбувається інтерналізація всіх AMPA рецепторів в клітинні депо.

AMPA-silent синапси в великих кількостях були знайдені на ранніх стадіях розвитку мозку в різних його ділянках. Розвиток тихих синапсів – надзвичайно важливий етап дозрівання нервової системи. Наші нейронні мережі та окремі синаптичні з’єднання формуються не по чітко закладеній генетичній програмі, а проходять процес селекції на який впливають зовнішні і внутрішні стимули. Вважається, що в процесі селекції у тихого синапсу є два шляхи розвитку – його активація та стабілізація, або ж елімінація.

Після того як AMPA-silent синапс починає свою функціональну активність, він хоч і передає сигнал, але його синаптичний зв’язок не такий сильний та стабільний як у вже “дозрівших синапсів”, і тому, йому потрібно пройти етап стабілізації. Синапси, що так і не перейшли в активний стан, втрачають всі класи рецепторів і елімінуються.

Процеси синаптичної стабілізації та елімінації

AMPA-silent синапси в патології мозку

Порушення процесів стабілізації та елімінації AMPA-silent синапсів під час розвитку головного мозку, відіграють важливу роль в розвитку багатьох захворювань нервової системи.

Одним з чинників, що призводять до порушення елімінації AMPA-silent синапсів може бути гіпоксія плоду. В ході досліджень було виявлено, що неонатальні судоми, спричинені гіпоксією, призводять до зниження кількості AMPA-silent синапсів. Зменшену кількість AMPA-silent синапсів було також виявлено в гіпокампі мишей, з нокаутом гену  Eif4ebp2. У таких мишей спостерігалося порушення синаптичної передачі, порушення навчання та дефіцит довготривалої пам’яті, а також аутистична поведінка.

Збільшення кількості AMPA-silent синапсів та їх тривале існування в процесі розвитку, також може викликати розумову відсталість. Так на тваринній моделі синдрому ламкої-Х хромосоми, який є найбільш частою причиною спадкової розумової відсталості, та часто пов’язаний з розладами аутистичного спектру відмічається тривале існування AMPA-silent синапсів та підвищенна щільність дендритних відростків – що, як вважають вчені, є ознаками порушення синаптичної елімінації.

Що цікаво, нові AMPA-silent синапси можуть утворюватися і в дорослому віці. Одина з ситуацій коли спостерігається це явище – формування наркотичної залежності. Результати експериментів вказують на те, що після вживання кокаїну відбувалося формування саме нових AMPA-silent синапсів, а не перехід вже існуючих в не активний стан. Нові синапси викликають реорганізацію вже існуючих нейронних мереж, що призводить до розвитку залежності. Така реорганізація нейронної мережі нагадує ту, що відбувається під час навчання. З тією лише різницею, що під час навчання відбувається модифікація активності вже існуючих синапсів. При формуванні абсолютно нових синаптичних з’єднань виникають набагато міцінші синаптичні зв’язки, тому залежність є більш стійкою та її важко позбутися.

Реорганізація синаптичних закінчень відбувається і внаслідок травматичних уражень. Вважається, що активація тихих синапсів є одним з механізмів центральної сенсибілізації, та відіграє роль в формуванні хронічного болю.

Центральна сенсибілізація – це стан нервової системи, пов’язаний з розвитком і підтримкою хронічного болю. Коли виникає центральна сенсибілізація, нервова система переходить в стан високої реактивності. Цей стійкий стан реактивності знижує силу порогового подразника необхідного для виникнення болю та призводить до того, що біль підтримується навіть після того, як первинний подразник вже відсутній.

Нейродегенеративні захворювання також характеризуються втратою синаптичних з’єднань. Існує гіпотеза, що при хворобі Альцгеймера олігомери В-амілоїду можуть служити тригером що запускає каскад реакцій та призводить до затихання та елімінаці синапсів.

Як ми бачимо, AMPA-silent синапси є важливим елементом синаптичної пластичності мозку, існуючи переважно на ранніх етапах розвитку, вони відіграють важливу роль в формуванні та організації нейронних мереж. Порушення в процесах елімінації та стабілізації тихих синаптичних з’єднань призводить до виникнення багатьох важких неврологічних та психіатричних захворювань.

В загальному, людство дуже далеке від розуміння повної картини – механізми та причини виникнення цих патологій вивчені недостатньо, наші знання обмеженні, а існуючі дослідження проливають світло лише деякі важливі моменти, наші знання обмежені та фрагментовані. Однак вже зараз зрозуміло, що подальше вивчення механізмів синаптичної пластичності, може відкрити нам широкі можливості для профілактики та лікування цих важких, інвалідизуючих патологій.

Підсумуємо…

  • Тихий синапс (Silent synapse) – це такий синаптичний контакт між нейронами, пресинаптична активність в якому не викликає ніякої реакції постсинаптичного нейрону.
  • Морфологічно, тиша синапсів обумовлена відсутністю на їхніх постсинаптичних мембранах AMPA рецепторів.
  • Щоб “змусити такий синапс говорити”, необхідно щоб в часі співпало дві події:
    1) постсинаптичний нейрон був деполяризований до рівня відкриття NMDA каналів
    2) Активність пресинаптичного нейрону, та виділення нейромедіатора.
  • Найбільша кількість AMPA-silent синапсів визначається на ранніх етапах розвитку нервової системи.
  • Нейронні мережі та окремі синаптичні з’єднання формуються не по чітко закладеній генетичній програмі, а відбувається процес селекції на який впливають зовнішні і внутрішні стимули.
  • В ході селекції у AMPA-silent синапсу є два шляхи – стабілізація або елімінація.
  • Порушення процесів селекції, та тривала персистенція AMPA-silent синапсів, як і їх рання селекція – призводять до формування важких порушень розвитку та різноманітних патологій.
  • AMPA-silent синапси можуть утворюватися в вже сформованій нервовій системі. Це, наприклад, відбувається при формуванні поведінки залежності або як механізм відповіді на травму. При цьому відбувається реорганізація вже існуючих нейронних мереж, та можлививй розвитик патологічних станів.
  • Затихання та втрата синапсів спостерігається при нейродегенеративних захворюваннях, хоч і механізми цих явищ вивчені дуже погано.
  • Важливість AMPA-silent синапсів не викликає сумніві, а тому необхідні подальші дослідження.

P.S.

Чи вийшло у мене розібратися з цією темою? Певно ні… Інформації надзвичайно багато, і в той же час дуже мало. Є багато досліджень які охоплюють якісь вузькі частини цієї теми. Оглядів не так багато, і вони написані доволі важко для розуміння. Часто розглядаються нюанси молекулярної нейрофізіології, для глибокого розуміння яких у мене, банально, не вистачає базових знань. Літератури, яка б якось комплексно розкривала цю тему та давала розуміння стану речей я, на жаль, не знайшов.

Тому ця публікація – це щось щось на кшталт поверхневого огляду даної теми, те що мені вдалося синтезувати з наявної у мене інформації. Певно, тут є неточності, і щось дійсно важливе не отримало належної уваги. Якщо хтось зможе вказати мені на ці моменти, або доповнити ще чимось цю статтю – я буду надзвичайно вдячний.

Джерела:



Всі матеріали сайту є інтелектуальною власністю автора. Викроистання матеріалів сайту дозволено лише за умови посилання на джерело. (гіперпосилання для інтернет-ресурсів)

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *